En la carrera por hallar un tratamiento eficaz contra el Covid-19, una nueva sustancia promete una considerable disminución de las cargas virales de SARS-CoV-2 en modelos animales, la plitidepsina, desarrollada por la empresa española PharmaMar y que presuntamente posee una actividad antiviral más potente que el ahora cuestionado remdesivir.

Actualmente, la biofarmacéutica con sede en Madrid, centrada en oncología, está negociando con diferentes organismos reguladores el inicio de los ensayos de fase III.

La revista Science confirmó este martes la potente actividad de la plitidepsina y, según la prestigiada publicación científica, experimentos, in vitro in vivo, demostraron una significativa reducción de la replicación viral.

Los autores del artículo concluyen que la plitidepsina es el compuesto más potente y debería probarse en ensayos clínicos ampliados para el tratamiento del coronavirus.

Hasta ahora, los experimentos in vitro e in vivo muestran una eficacia antiviral y un perfil de toxicidad prometedores, señalan.

El martes, PharmaMar anunció la publicación del artículo de investigación Plitidepsina tiene una potente eficacia preclínica contra el SARS-CoV-2 al dirigirse a la proteína del huésped eEF1A en la revista científica, fruto de la colaboración entre PharmaMar y los laboratorios de Kris White, Adolfo García-Sastre y Thomas Zwaka, en los Departamentos de Microbiología y de Biología Celular, Regenerativa y del Desarrollo, en la Escuela de Medicina Icahn; de Kevan Shokat y Nevan Krogan, en el Instituto de Biociencias Cuantitativas de la Universidad de California San Francisco, y de Marco Vignuzzi, en el Instituto Pasteur de París.

“La actividad antiviral de plitidepsina contra el SARS-CoV-2 se produce mediante la inhibición de la conocida diana eEF1A”, relata el artículo.

Según PharmaMar, la plitidepsina in vitro demostró una fuerte potencia antiviral, en comparación con otros antivirales contra el SARS-CoV-2, con una toxicidad limitada.

“En dos modelos animales diferentes de infección por SARS-CoV-2, el ensayo demostró la reducción de la replicación viral, lo que resultó en una disminución del 99% de las cargas virales en el pulmón de los animales tratados con plitidepsina”, sostiene.

La publicación concluye que la sustancia actúa bloqueando la proteína eEF1A, presente en las células humanas y utilizada por el SARS-CoV-2 para reproducirse e infectar a otras células.

“Creemos que nuestros datos y los resultados positivos iniciales del ensayo clínico de PharmaMar sugieren que la plitidepsina debería considerarse seriamente para ampliar los ensayos clínicos para el tratamiento de Covid-19″, recomiendan.

En 2020, el director del Instituto de Biociencias Cuantitativas (QBI) de la Universidad de California en San Francisco, Nevan Krogan, unió fuerzas con investigadores de la UCSF, el Instituto Gladstone, la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí, el Instituto Pasteur y el Instituto Médico Howard Hughes, para contribuir en la búsqueda de un tratamiento contra la pandemia.

“Nuestra labor dedicada al estudio de la respuesta de la proteína huésped a la infección por SARSCoV-2 durante los últimos 10 meses nos ha llevado a una serie de fármacos y compuestos que consideramos importantes candidatos para el Covid-19. aEl más potente, con diferencia, ha sido plitidepsina en múltiples sistemas”, señala Krogan.

Cuartoscuro

El grupo de investigadores, ahora conocido como QBI Coronavirus Research Group (QCRG), fue el primero en trazar un mapa exhaustivo del genoma del Covid-19 y descubrir que el virus interactúa con 332 proteínas de las células humanas.

Estos investigadores constituyen el nexo de unión entre los experimentos citados en el artículo.

“De todos los inhibidores del SARS-CoV-2 que hemos clasificado en cultivo de tejidos y en modelos animales desde que iniciamos nuestros estudios con el SARS-CoV-2, plitidepsina ha sido el más potente, lo que subraya su potencial como terapia para el tratamiento del Covid-19”, asegura Adolfo García-Sastre, catedrático en el Departamento de Microbiología y director del Instituto de Salud Global y Patógenos Emergentes, de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí, en Nueva York.

Para Kris M. White, profesor adjunto del Departamento de Microbiología de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí, la plitidepsina es un inhibidor extremadamente potente del SARS-CoV-2, cuya principal ventaja es que se dirige a una proteína de las células humanas y no a una proteína del virus.

“Esto significa que si plitidepsina tiene éxito en el tratamiento del Covid-19, el virus del SARS-CoV-2 no podrá hacerse resistente frente al tratamiento mediante mutaciones, lo que representa una gran preocupación con la actual propagación de las nuevas variantes del Reino Unido y Sudáfrica”, señala el comunicado difundido por el laboratorio.

Piden cautela

Tras la publicación del artículo en la revista Science, la prensa española hizo eco de lo positivo de los resultados, aunque también ha habido críticas.

“Entendemos que la comunicación científica debería ser mucho más prudente y cauta a la hora de informar sobre los resultados de este tipo de ensayos preclínicos con agentes terapéuticos destinados a una patología tan relevante, desde el punto de vista sanitario y de repercusión social, como es la Covid-19”, señalan los académicos Francisco López-Muñoz y José Antonio Guerra Guirao en un artículo publicado en medios españoles como The Conversation o elDiario.es.

“Crear un ambiente de expectativas máximas entre la población podría resultar contraproducente, incluso a corto plazo”.

La plitidepsina, desarrollada por la compañía farmacéutica española PharmaMar, y cuya marca comercial es Aplidin, es un principio activo con propiedades antivirales y antitumorales de origen marino, explican. Este agente provoca la destrucción de las células cancerígenas a través de la apoptosis, que es el proceso de muerte celular programada utilizado por el organismo para deshacerse de las células que han sido dañadas de forma irreversible.

“Antes de la pandemia de Covid-19”, dicen, “este fármaco había sido evaluado como agente antitumoral frente a distintos tipos de cáncer, fundamentalmente el mieloma múltiple. De momento, la plitidepsina solo ha sido aprobada en Australia como un medicamento de primera elección para el tratamiento de esa enfermedad, pero no ha recibido la autorización por parte de la Agencia Europea del Medicamento para ninguna indicación. Los motivos no son solo de eficacia sino, fundamentalmente, de seguridad”.

La diana biológica sobre la que actúa la plitidepsina es la proteína eEF1A2, dicen. Algunos estudios han identificado esta proteína en los virus SARS-CoV, lo que ha llevado a sugerir, de manera teórica, que podría ser eficaz contra el coronavirus.

Pero advierten que los resultados de la plitidepsina contra la Covid-19 siguen siendo preliminares.

Sin embargo, señalan que se ha constatado que la plitidepsina posee una actividad antiviral in vitro 27.5 veces más potente contra el SARS-CoV-2 que otro antiviral usado en los primeros momentos de la pandemia y ahora cuestionado clínicamente, el remdesivir.

Por último, los autores también indican que se ha demostrado la eficacia in vivo del tratamiento con plitidepsina en dos modelos de ratón. En ellos, se logró una reducción de la replicación viral en los pulmones en dos órdenes de magnitud, similar al obtenido con 50 mg/kg de remdesivir.

Además, señalan, en la nota de prensa emitida por la empresa, se afirma que el ensayo demostró una reducción de la replicación viral, con una disminución del 99% de las cargas virales. Peroestos datos son difícilmente extrapolables de los resultados del estudio publicado.

Hasta el momento, y a falta de nuevos estudios, tanto preclínicos como clínicos, no hay evidencia científica para poder extrapolar al humano los datos obtenidos en este estudio para la indicación propuesta, dicen. Ni en parámetros de eficacia ni de seguridad, y mucho menos se pueden usar estos datos para estimar las dosis a utilizar en futuros ensayos clínicos, teniendo en cuenta además que, según se indica en este estudio, la dosis de plitidepsina que se utiliza en el ensayo clínico en curso es significativamente menor que la utilizada en estos experimentos.

El pasado mes de abril, en plena tormenta perfecta para evaluar fármacos en el tratamiento del Covid-19, la AEMPS autorizó un estudio en fase II para evaluar el perfil de seguridad de plitidepsina en pacientes con SARS-Cov-2 que precisaran ingreso hospitalario.

“Sin embargo, aún no se han publicado los datos preliminares de este estudio, por lo que no podemos confirmar los datos obtenidos en los modelos de experimentación en el laboratorio”, señalan López-Muñoz y Guerra Guirao en su artículo.

Cada vez hay más datos que evidencian la posible actividad antiviral de la plitidepsina frente al SARS-CoV-2, agregan,

“Sin embargo”, alertan, “parece inadecuado, lanzar a la opinión pública afirmaciones de que estamos ante ‘el antiviral más potente que se ha descrito jamás’, máxime cuando la propia Agencia Europea de Medicamento cuestiona la seguridad de este medicamento, al menos a las dosis recomendadas para el tratamiento del mieloma múltiple”.

López-Muñoz es profesor de farmacología y vicerrector de investigación y ciencia de la Universidad Camilo José Cela, yGuerra Guirao, profesor de farmacología y toxicología en la Universidad Complutense de Madrid. / Aristegui- 

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